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Cardiotoxicity of 5-fuorouracil and capecitabine in Chinese patients: a prospective study

該研究由中山大學附屬腫瘤醫院陳功教授牽頭、聯合CSCO YOUNG12個委員單位進行，結果發表在Cancer Commun.,研究首次在中國腫瘤患者中評價了5-FU或卡培他濱與心臟毒性發生率、臨床表現及相關因素之間的關系。

Part.1 背景介紹

在過去的幾十年中，腫瘤與心臟病同時發病的患者數量日益增加。研究報道，化療藥物5-FU和卡培他濱（5-FU的口服前體藥物）會引發一系列心臟副反應，如心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性休克和猝死等。

Polk A等人在Meta分析中指出采用5-FU和卡培他濱治療者心臟毒性發生率分別為0-20%和3-35%, 而中國患者的相關研究尚未見報道。因此，本文以中國多個中心腫瘤患者為研究對象，旨在評估5-FU或卡培他濱與心臟毒性發生率、臨床表現和危險因素之間的關系。

Part.2 試驗方法

研究對象

527名患者分別來自中國12個中心，入選標準為:年齡≥18歲;組織、病理或臨床診斷為實體腫瘤，包括結直腸、胃、食管、乳腺、頭頸部癌;接受5-FU或口服卡培他濱化療方案，有心臟病史者也可被納入進組。

治療方法

患者根據疾病類型、經濟條件和個人意愿分別采用以下兩個治療方案：

5-FU—以mFOLFOX6原則為指導，14天一周期，第一天靜脈輸注奧沙利鉑(85 mg/㎡）+亞葉酸鈣（400 mg/㎡）+5-FU（400 mg/㎡），46-48小時后繼續輸注5-FU（2400 mg/㎡）；

卡培他濱—21天一個周期，單藥治療時，1-14天口服奧沙利鉑（1250 mg/㎡），一天兩次，14-21天停止；聯合用藥時，第一天靜脈輸注奧沙利鉑（130 mg/㎡），1-14天口服卡培他濱（1000 mg/㎡）。

詳細方案如下表所示

毒性評價

患者接受化療周期前后均進行心電圖（electrocardiography，ECG）檢查，心臟毒性由心臟病專家根據心電圖，心肌酶，心肌肌鈣蛋白，腦鈉素和超聲心動圖等臨床和試驗指標進行評估。出現毒性者監測心臟、減少劑量、采用舌下硝酸鹽或鈣拮抗劑、替換化療方案等；未出現毒性者隨訪28天。

Part.3 試驗結果

5-FU或卡培他濱引發的心臟毒性

結果表明，共161名患者（30.6%）出現心臟毒性，5-FU和卡培他濱發生率分別為25%和33.8%。主要臨床表現為心律失常(20.9%)和缺血性改變(19.9%)，心力衰竭發生率為3.8%（20/527)，心肌梗死發生率為1.1%(6/527)。除去13名有心臟病史者，所有患者心臟毒性發生率仍為29.4%。

心臟毒性相關因素

研究顯示，有心臟病史，并發高血壓和采用卡培他濱化療的患者會顯著增加心臟毒性的發生風險?；貧w分析指出心臟病者心臟毒性發生風險是普通人的15.7倍，同時，采用卡培他濱方案化療者比5-FU更易產生心臟毒性（P=0.033）。

Part.4 討論

本研究為前瞻性的多中心研究，中國患者臨床應用5-FU和卡培他濱導致心臟毒性的相關結果與先前報道大體相似。值得注意的是對于有心臟病史者，氟尿嘧啶類藥物為致命因素，嚴重可誘發心肌梗死和心力衰竭，此外，高血壓和化療周期也與心臟毒性發生密切相關。

那么，氟尿嘧啶引發的心臟毒性機理是什么，如何解決呢？

遺憾地說，致病機理尚不清楚，指南也較為匱乏，可以提供給大家的解決方式是尋找可替代氟尿嘧啶的抗腫瘤藥物。

S-1

S-1是含5-FU前藥替加氟(Tegafur, FT-207)以及吉美嘧啶(Gimeracil, CDHP)和奧替拉西(Oteracil, Oxo)的口服活性復方藥，其中吉美嘧啶阻斷二氫嘧啶脫氫酶（DPD），使FT-207生成的5-FU不被降解，研究表明吉美嘧啶較5-FU和卡培他濱心臟毒性低，但是臨床中仍缺乏S-1與心臟毒性相關性的大樣本研究。

缺乏心臟毒性相關研究？那有沒有療效相當，安全性更好的藥物？

雷替曲塞

雷替曲塞是抗葉酸胸腺嘧啶合成酶抑制劑，可用于治療胃腸道腫瘤、頸部腫瘤和肝癌。ESMO指南和NICE指南均推薦其作為因心臟風險而不適合氟尿嘧啶類藥物治療患者的標準替代。

一線治療III期臨床試驗表明雷替曲塞聯合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤總生存率（OS）高于單用順鉑；同時多項研究指出在治療晚期結直腸癌上，雷替曲塞安全性高于5-FU；不僅如此，國外學者證實雷替曲塞/奧沙利鉑治療晚期結直腸癌療效與FOLFOX4相當，且安全可耐受。在使用過程中，需根據相應生化指標，適當調整劑量。

參考文獻

Peng J, Dong C, Wang C, et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil and capecitabine in Chinese patients: a prospective study[J]. Cancer Communications, 2018, 38(1):22.

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