感染與心血管疾病和動脈粥樣硬化的發展緊密相關,這已成為近年來的熱門研究之一。而腸道菌群與之也越來越相...

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一百多年前,諾貝爾醫學獎獲得者、“乳酸菌之父”梅契尼科夫說道:“腸道健康的人身體才健康,腸道菌群產生的毒素是人體衰老和疾病產生的主要原因?!彼岢龅娜梭w自身中毒學說認為,人體垃圾因為某些原因過量沉積在體內,導致機體慢性中毒,從而引發多種疾病……

感染與心血管疾?。–VD)和動脈粥樣硬化(AS)的發展緊密相關,這已成為近年來的熱門研究之一。過去10年的研究結果已經確定了寄居在人體不同部位的微生物在代謝和心血管相關疾病中的作用,特別是腸道微生物。

從外周尋找病原體

某研究發現,在心肌梗死或腦血管事件動脈粥樣硬化患者的糞便中,存在柯林斯氏菌屬,而健康對照組為真細菌和羅氏菌屬。此外,腸道微生物組成的改變也和血管炎癥過程有關。擬桿菌、梭狀芽孢桿菌的數量增多已被證明可預測冠狀動脈疾病。

除了腸道,口腔也是影響心血管疾病的微生物的一個可能來源。牙周病與心血管疾病之間的關聯,以及不良的口腔健康和急性心肌梗死之間的關聯早已被發現。在一項納入將近12000名參與者的大規模研究發現,口腔衛生差與心血管事件風險增加相關(如心肌梗死、因冠心病行冠狀動脈搭橋或冠脈成形術、中風和心力衰竭),且合并輕微的炎癥,如C反應蛋白和纖維蛋白原濃度增加。有癥狀(發生心肌梗死或卒中)的動脈粥樣硬化患者在研究被發現,其口腔中有較高濃度的Anaeroglobus菌。

從斑塊內部尋找病原體

那么,以上這些微生物改變的研究結果,是證明了動脈粥樣硬化的病因,還只是單純的疾病表現?答案是,不知道。于是,科學家們又通過斑塊活檢去尋找病原體,尋找答案。

可以肯定的是,科學家們確實從動脈粥樣斑塊中檢測到了多種細菌DNA。在上述口腔微生物與心血管事件相關性的研究中,人們從動脈粥樣斑塊里檢測到了口腔細菌,包括牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌。這些研究結果表明,微生物可能轉移至血管中,在那里它們可能會引起斑塊的形成或不穩定。

其他研究從粥樣斑塊、冠狀動脈和頸動脈內膜剝脫術等活檢標本中發現,肺炎衣原體是最常見的細菌之一。另有研究也發現了其它超過50種的細菌種類,厚壁菌和變形菌門居多,其中螺桿菌和奈瑟氏球菌科為代表,而對照組中沒有發現細菌。更早的研究證實,自第十九世紀上半年以來,肺炎克雷伯菌、幽門螺旋桿菌、巨細胞病毒、肝炎病毒、流感病毒和人類免疫缺陷病毒等也被認為是動脈粥樣硬化的形成原因。

間接尋找炎癥標志物

當我們解決了病原體的疑問,下一個問題又接踵而至:感染是怎么影響動脈粥樣硬化的呢?

感染當然可以直接破壞血管壁細胞,但有趣的是,有些感染灶在動脈粥樣斑塊的遠處,通過激活免疫系統引起了全身炎癥狀態。一項納入了40000例患者的研究結果顯示,呼吸道和泌尿道感染引起的全身性感染會增加心肌梗塞或卒中的風險。

而一項10000例患者的薈萃分析表明,動脈粥樣硬化合并肺炎衣原體陽性的患者多種炎癥標志物水平升高,如C反應蛋白、IL-6和纖維蛋白原。相反,在一項涉及1100名患者的研究中,我們發現,大腸桿菌相關的胃腸炎不增加心血管事件的風險。動物研究提示,動脈粥樣硬化病變的進展和巨噬細胞Toll樣受體4的表達有關。

抗生素治療的效果如何?

如果感染可以引起動脈粥樣硬化,那么抗生素能不能預防動脈粥樣硬化?

很遺憾,目前還沒有依據可以證明抗生素在這個機制里的作用。幾個隨機、安慰劑對照試驗調查表明,抗生素治療在冠狀動脈疾病的患者沒有好處。

這些研究的陰性結果,其效度在一定程度上是不確定的,其原因是治療持續時間教短,且使用的抗生素不針對所有寄居在人體內的細菌。因此,我們還需要進一步的探索。另有動物研究表明,長期抗生素治療可能造成機體的不良影響,改變共生的腸道菌群會誘導脂質和膽固醇的代謝、肥胖和胰島素抵抗,這也可引起心血管疾病。

其它途徑

腸道微生物引起動脈粥樣硬化是通過三條徑路進行的:局部或遠處的感染、調節膽固醇和脂質代謝、代謝產物的影響。前面我們談了局部或遠處感染的影響,接下來我們看看另外兩條徑路:

腸道微生物通過代謝膽固醇和血脂來影響動脈粥樣斑塊的發展

腸道菌群在低度炎癥代謝疾?。ㄈ绶逝趾吞悄虿。┢鹋e足輕重的作用,甚至引起心血管疾病。大佬們通過用無菌飼養和正常飼養的兩組小鼠做比較證實了這一觀點。結果顯示,與無菌飼養小鼠相比,常規飼養小鼠的膽固醇和甘油三酯水平在血漿中降低,而在脂肪組織和肝臟中升高。此外,無菌飼養的小鼠比之正常培養的小鼠膽囊增大,膽汁酸升高。

這些發現說明,腸道微生物通過膽汁酸和膽汁酸受體影響血脂和膽固醇代謝,通過宿主血漿膽固醇、血脂代謝的調節影響心血管疾病的發生。膽汁酸受體是現在的研究熱點,但得出的結論有矛盾,大多數目前的數據是基于動物的研究,而缺乏人類的數據。

腸道菌群代謝后的食物和特定成分對動脈粥樣硬化具有不同的效果

過去的5年中獲得的數據表明,微生物代謝產物可促進或預防心血管疾病。西方飲食中的幾種成分能促進炎癥,飲食結構的變化與代謝性疾病和動脈粥樣硬化密切相關。有動物實驗顯示,西方飲食中內毒素活性隨著飲食中飽和脂肪的增加而增加,這可歸因于在腸道菌群的組成或微生物的移位。

科研專家認為,腸道菌群導致心血管疾病的一個重大原因,與一種叫做三甲胺氧化物(TMAO)的物質有關。這種物質是在動物脂肪消化過程中由腸道菌群產生的副產物,常見食物有紅色肉類、貝類、雞蛋??蓜e因為TMAO是一種“副產物”就小瞧它的威力,這可是直接導致動脈粥樣硬化的罪魁禍首!血漿磷脂酰膽堿、左旋肉堿和γ-丁內銨鹽等都可以通過代謝產生TMAO,這已證實與心血管疾病的風險增加相關,此外慢性心力衰竭患者的TMAO水平也有所升高。

到目前為止,TMAO引起動脈粥樣硬化的機制研究還不全面,就目前的理解來說,可能涉及多個途徑,可能有通過促進動脈炎癥、影響血栓形成過程、抑制血液中膽固醇的降解、抑制膽固醇逆向轉運。

條條大路通羅馬

所有方面的研究,都要歸于最終目的——如何利用研究結論指導臨床治療?

我們可以大膽地猜測:干預腸道菌群代謝,或許可以成為預防和治療心血管疾病方法之一!調節腸道菌群,離不開益生菌和益生元。補充益生菌能直接給人體腸道注入大量的有益菌群,幫助改善菌群的代謝功能。

益生元是一種膳食補充劑,通過選擇性地刺激一種或少數種菌落中細菌的生長與活性而對寄主產生有益的影響,進而改善寄主健康,是一種不可被消化的食品成分。補充益生元則是為腸道菌群建起“糧倉”,壯大人體腸道內的“原籍菌”隊伍!

膳食纖維通過調節血脂、血糖代謝來降低心血管疾病的風險,這已成為一個常識。若要確定哪些微生物對動脈粥樣硬化患者有益處,繼續進行大量研究仍然是必要的。通過飲食成分的改變或調節微生物代謝產物的形成來防治動脈粥樣硬化,需要持之以恒的治療。

回首過去,展望未來

動脈粥樣硬化是一種復雜的疾病,越來越多的證據表明,微生物在這種疾病中是一個重要的角色。微生物對動脈粥樣硬化的影響可能有激活免疫系統,促進斑塊的發展,膽固醇代謝的改變,以及產生有害的細菌代謝產物如TMAO。多種機制在斑塊生長到破裂的過程中啟動它、維持它和加劇它。局部或遠處感染可能會導致有害的炎癥反應,加重斑塊的發展或觸發斑塊破裂。

靶向抗微生物治療對防治動脈粥樣硬化是否有效仍然不清楚,但長期用抗生素治療是不可行的。嚴格的飲食干預措施,例如多進食膳食纖維,可能是更實際的動脈粥樣硬化預防措施。微生物群的組成或代謝途徑的調控,如益生菌、益生元和TMAO,也可能是新的治療策略。

目前科學家所面臨的挑戰是,在確定動脈粥樣硬化過程中,判斷和篩選哪些特定的細菌類群和代謝產物是病因,而哪些只是疾病的反應。當這種挑戰不再是“挑戰”,“靶向抗微生物治療”將可能成為動脈粥樣硬化和心血管疾病的一個治療新手段。

來源:菌情觀察室

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