綜述 | Nature子刊:腸道菌群,如此“關”心(完整版)

導讀

心力衰竭與內臟循環充血有關,會導致腸壁水腫和腸屏障功能受損。這種狀況可以通過增加細菌移位和全身血液循環中的細菌產物加劇炎癥狀態。而且,腸道菌群能產生直接或間接影響宿主生理的生物活性代謝物而像內分泌器官一樣發揮作用。本文討論了幾種新發現的腸道微生物代謝途徑,包括三甲胺和三甲胺氮

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氧化物、短鏈脂肪酸和次級膽汁酸的產生,它們似乎參與了包括

HF

在內的心血管疾病的發生和發展。另外,還探討了腸道微生物作為治療心血管疾病的新靶點,以及未來靶向腸道菌群開展相關治療的可能策略。

論文ID

原名

Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure

譯名

飲食代謝、腸道菌群與心力衰竭

期刊

Nature Reviews Cardiology

IF

15.162

發表時間

2016年9

通信作者

W. H. Wilson Tang

通信作者單位

凱斯西儲大學克利夫蘭診所勒納醫學院

綜述內容

引言

心力衰竭(HF)是由各種初始的心臟損害和隨后的補償機制和致病過程的失衡引起的結局,早已被公認為與腸道功能改變有關。雖然這種腸道假說已經流行多年,但重點是增加腸道細菌移位,并導致炎癥反應和氧化應激增加,這是HF引起腸內缺血和充血的結果。然而,迄今為止支持腸道假說的研究本質上是關聯性研究,沒有證明腸道微生物過程與HF發病機制之間的因果聯系。此外,營養和飲食在HF的病因、預防和治療中的作用仍不清楚。

本文就腸道屏障對炎癥的調節及其如何參與HF的發展這一長期存在的假說進行綜述?;仡櫫薍F患者腸道微生物環境改變的新證據,討論了腸道微生物介導的幾個值得注意的代謝途徑和產物,這些途徑和產物最近已被證實參與HF,包括三甲胺(TMA)-三甲胺氮-氧化物(TMAO)途徑、短鏈脂肪酸(SCFA)途徑和膽汁酸途徑。最后,我們還探討了通過針對腸道菌群影響心血管疾病的易感性以及進展的潛在治療策略。

一、腸道屏障功能和炎癥

HF的腸漏假說認為,在HF期間,腸壁水腫和屏障功能受損導致腸道菌群成分轉移到宿主循環,或導致內毒素血癥,并因此引發全身炎癥狀態增高(圖1)。有證據表明,一種或多種機制,包括內臟充血引起的胃腸道結構和功能改變,以及宿主免疫防御的異常,導致了HF期間細菌移位加劇。

圖 1

腸屏障功能的改變可能由多種因素引起,包括腸內灌注過多導致腸道微生物組分進入血液。HF時心輸出量減少和交感神經血管收縮刺激全身循環的適應性再分配,導致包括腸壁在內的多個終末器官充血。灌注的減少尤其影響腸粘膜中絨毛的結構,由于絨毛中存在的逆流循環(動脈和靜脈平行運行,氧氣壓力和張力從絨毛基部到末端梯度下降),因此容易缺血。所以,一半失代償性HF患者可觀察到粘膜內酸中毒。在慢性HF患者中,輕度活動甚至也能導致胃內二氧化碳分壓升高。結構上,HF患者可觀察到腸壁增厚伴水腫,粘膜壁膠原含量也增加,與HF的嚴重程度成正比,且與C-反應蛋白、血白細胞的循環水平以及腸通透性增加的標志物也直接相關。因此,腸道結構和功能改變直接導致腸細胞健康惡化,并導致腸屏障完整性受損,腸上皮細胞旁轉運增加。

腸屏障受損可以導致內毒素,即脂多糖(LPS)進入血液。這種作用通過多種組織和細胞類型發生,如巨噬細胞、樹突狀細胞、心肌細胞和心臟成纖維細胞。失代償性HF患者有較高的內毒素水平,從肝靜脈回收的血樣中LPS水平高于體循環,表明LPS可以從腸道發生易位。且LPS可以進一步破壞粘膜屏障功能。

證據表明,腸道吸收內毒素是HF期間炎癥細胞因子全身性增加的重要刺激因素。HF患者中,多種細胞因子循環水平的升高與更嚴重的臨床癥狀相關,也能預測更差的預后。雖然HF患者的血漿內毒素可通過利尿劑或抗生素治療而降低,但細胞因子水平并不總是一起變化,這體現出了一種疾病進程觸發的持續效應。強有力的臨床前證據表明,這些炎癥介質參與心肌細胞凋亡、肥大和纖維化。

血清中細胞因子濃度增加也是腸通透性的有效誘導因子。增加的通透性加強了內毒素在循環中的作用,并促進內毒素移位和血液中炎性細胞因子累積所增加的惡性前饋循環。但相關臨床研究帶來了更復雜的結果,這些研究報告了針對細胞因子治療組的負面結果,甚至可能增加心血管事件的發生率。而慢性HF的非特異性免疫調節治療中,患者血液經誘導細胞死亡后被重新注射到體內以產生抗炎刺激,雖然沒有達到降低全因死亡率或心血管相關入院率的目的,但NYHA功能II類慢性HF(n=919)患者亞組全因死亡率和心血管相關入院率卻顯著降低。

CANTOS(抗炎藥物治療動脈粥樣硬化性疾?。┰囼炇状卧陔S機臨床試驗中證實,抑制炎癥通路(或具體地說IL-1β通路)能夠獨立于降低血脂而降低心血管事件的發生率。抑制IL-1β受體信號轉導還可能降低腸上皮細胞緊密連接通透性,通過調節腸道菌群而對心血管產生有益效應。關于CANTOS患者亞群(阻斷IL-1α和IL-1β受體)的研究正在探索有益于HF患者的其他抗炎靶點。

人們一直把重點放在了解炎癥如何觸發HF和其他并發癥上。但臨床研究表明通過細胞因子驅動途徑靶向HF中的炎癥過程會產生不同結果。我們希望有關腸道菌群及其與HF的關聯研究證據可以將HF患者更好地分層,以及幫助確定針對腸道菌群和改善人類健康的新藥理學策略。

二、心衰的菌群失調

腸道菌群可以直接修飾腸屏障,更好地了解腸道菌群(潛在炎癥的主要貢獻者)將有助于確定HF的有益效應。

1.腸道菌群組成的改變

小型隊列研究發現,HF患者腸道菌群存在變化(表1):由粘膜生物膜組成的細菌過度生長和細菌粘附增加?;颊呒S便中可檢出更多病原微生物,且與HF嚴重程度相關。臨床數據也支持這些發現。此外,相比沒有合并感染的患者,合并泌尿道感染、肺炎或敗血癥的難辨梭狀芽胞桿菌感染的患者的院內死亡率更高。

表 1

使用16S rRNA基因測序,HF患者傾向于降低個體內的分類多樣性(α-多樣性),且患者和對照組間的多樣性差異顯著,甚至能夠借此區分充血性HF和對照組,但缺血性和擴張性心肌病之間的差異不顯著。HF患者中,腸道菌群基因富集,這些基因編碼與LPS合成有關以及與生成動脈粥樣硬化性腸代謝物TMAO所必需的蛋白質。老年充血性HF患者中,主要的產丁酸菌種普氏糞桿菌水平降低,提示了其在抗炎功能中的重要性。此外,還有研究表明腸道微生物多樣性的降低,并確定了15個核心類群的變化,強調了與增加可溶性CD25(血漿中IL-2受體的α亞單位)水平成反比的毛螺菌科(其中幾個成員是丁酸生產者)的減少是T細胞和巨噬細胞活化的標志。這一發現再次強調了在疾病狀態下通過SCFA產生腸道微生物調節炎癥的潛在重要性。最后,研究人員發現另一個重要的共生SCFA產生菌——霍氏真桿菌的耗盡和血漿中可溶性CD25水平的增加與死亡或心臟移植相關。

這些研究是HF腸道菌群分類的重要第一步,相關研究仍在進行。在比較研究中確定地主要細菌組時,可以注意到較大差異(表1)。例如,腸道共生物和丁酸產生物直腸真桿菌的水平增加,但也有研究發現其水平降低,這種細菌的富集也與動脈粥樣硬化的減少有關。隨著腸道菌群分類方法的標準化,以后的研究必須以足夠的效能,更重要的是臨床上穩定的HF診斷來保證可重復性。

2.環境和治療因素

目前將腸道微生物的特定分類群與疾病存在、易感性或嚴重性聯系起來的研究存在局限,即與疾病存在及其治療相關的環境和內在因素總是存在混淆效應。除了對飲食和腸道菌群的關注之外,許多新研究表明,廣泛使用的藥物對膽汁酸池和與疾病相關的腸道微生物特征產生了顯著的影響。反之,腸道菌群的改變影響藥物代謝,對宿主有潛在的影響,甚至可以改變宿主肝臟藥物代謝酶的水平,從而調節個體的循環藥物水平和治療反應。是否進一步了解腸道微生物如何影響藥物反應的個體差異,并影響個體化藥物和HF患者的管理仍有待觀察。

三、腸道菌群和心臟代謝

1.短鏈脂肪酸

遠端腸道內的菌群促進發酵過程,通常產生SCFA,一種盲腸結腸上皮細胞的主要營養來源。這些有機脂肪酸來源于膳食纖維、抗性淀粉以及未經上消化道消化的糖或蛋白質,是結腸發酵的重要終產物。結腸中產生的SCFA絕大多數似乎是簡單的脂肪族2碳、3碳和4碳SCFA,乙酸、丙酸和丁酸分別占了60%、20%和20%。最近,SCFA通過特定的宿主受體識別(包括FFAR2(也稱為GPR43)、FFAR3和OR51E2)與宿主的血壓變化引起的高血壓發生關聯(圖2)。此外,產酸細菌也被鑒定為治療高血壓、心臟不良肥厚和纖維化發展的潛在保護性干預措施。高血壓小鼠模型中,高纖維和醋酸鹽喂養均導致血壓降低、心臟和腎臟纖維化以及心血管功能改善,上述SCFA受體在心臟轉錄本中不容易檢測到。因此,SCFA調節心臟功能可能存在其他獨立機制,需要進一步研究。此外,SCFA的藥物動力學(如產生和組織利用)在人和小動物之間有很大差異,這限制了SCFA從動物模型到人類疾病外周效應的直接外推。

圖 2

2.膽汁酸

膽汁酸被認為是幫助腸道吸收脂肪的乳化劑和脂溶性維生素。初級膽汁酸在肝臟通過氧化膽固醇合成,通常被重新吸收(>95%)。然而,結腸中的微生物可以進一步代謝任何未循環的膽汁酸以產生次級膽汁酸。在大腸中,幾乎所有的膽汁酸池都由濃度高達1000μmol/l的次級膽汁酸組成。

研究表明HF患者膽汁酸池的組成和大小都有改變,表現為初級膽汁酸與次級膽汁酸的比例降低。此外,雖然次級膽汁酸的總水平仍然相似,但次級膽汁酸譜發生了變化。初級膽汁酸被腸道菌群生化修飾,由此產生的膽汁酸池的組成可反過來影響腸道菌群的分布。這些變化如何影響宿主生理學,以及如何影響與心臟生理學和疾病易感性仍是一個問題。膽汁酸與腸道微生物之間的相互作用可以是直接和間接的。早期研究發現,初級膽汁酸以劑量依賴的方式顯示出直接的負性心肌變時效應,盡管次級膽汁酸的濃度低于初級膽汁酸的濃度,甚至在膽汁淤積狀態下,次級膽汁酸也可以具有類似的作用。當膽汁酸濃度增加(10-3mol/l)時,β-腎上腺素受體的受體密度和親和力均顯著降低。雖然在本研究中沒有進行專門比較,但隨著次級膽汁酸DCA水平的增加,β-腎上腺素受體密度和親和力的降低似乎更大。

調節新陳代謝和炎癥的膽汁酸受體FXR研究較多,它通過回腸中成纖維細胞生長因子15的增加介導對膽汁酸合成的負反饋控制,在動脈粥樣硬化疾病中FXR激活配體已經被證明通過抑制核因子-κB(NF-κB)來拮抗炎癥反應。鑒于NF-κB信號轉導獨立于高血壓等過程而導致心肌肥大的潛力,這些發現為FXR靶向治療改善HF的潛力提供了間接證據。然而,拮抗FXR也可以改善心臟功能,小鼠中編碼FXR基因的缺失通過減少心肌細胞凋亡和纖維化促進心肌梗死后恢復。

各種膽汁酸的臨床應用研究存在不同結果。膽甾酸(OCA),第一種用于人類干預研究的FXR激動劑,已被FDA批準用于治療原發性膽道膽管炎,其逆轉纖維化的能力也在非酒精性脂肪性肝炎患者中得到證實。這些發現支持了靶向FXR可以改善代謝,減少心血管并發癥的推測。但在OCA治療非酒精性脂肪性肝炎的試驗中,也觀察到了代謝紊亂。另一項研究中,補充次級膽汁酸UDCA可降低慢性HF患者LPS水平,導致炎癥的相應減少,改善慢性HF患者的外周血流。這些作用似乎獨立于炎癥而發生,因為血漿中TNF和IL-6等標記物的水平沒有變化??傊?,這些發現不僅表明需要進一步驗證目前研究的膽汁酸治療途徑,而且突出了我們對膽汁酸生理學理解的欠缺。

四、三甲胺和三甲胺氮-氧化物通路

TMA-TMAO途徑是飲食、腸道菌群和動脈粥樣硬化和血栓形成風險之間的新交叉點。TMAO是由含TMA的飲食前體產生的,高脂食品中的營養物質通過多種微生物酶復合物的作用產生TMA;TMA進入門靜脈循環,經肝臟中宿主酶(含黃素的單加氧酶FMO,主要是FMO3)進一步代謝,生成TMAO(圖3)。

圖 3

研究發現,小分子代謝物(包括TMAO)的血漿水平升高,可以在進行選擇性心臟評估的穩定患者中預測CVD風險增加,這些患者隨后經歷了心肌梗塞、中風或死亡。隨后的隊列研究及動物模型研究表明,該通路與動脈粥樣硬化和HF易感性相關,血漿TMAO水平升高與心肌梗塞、中風或死亡風險增加之間存在關聯,TMAO水平最高四分位數的患者中發生主要心血管不良事件的風險增加2.5倍。為了證明其中的因果關系,使用抗生素清除腸道菌群可以改善表型,產TMA菌群移植也可以成功地傳遞產TMA潛力,并且相應地傳輸增加的飲食依賴的促動脈粥樣硬化表型,從而滿足Koch法則。增加的TMAO生成、血小板反應性和血栓形成潛能也可以從供體傳遞到受體。

TMAO假說的混雜因素主要是飲食的魚類攝入和左旋肉堿。鮮有研究直接調查魚類、TMAO與心血管疾病之間的關系。首先,魚類中TMAO含量與高鹽度和深、寒環境有關,而且大多數魚不含TMAO。但魚類,特別是深海(和冷水)魚類的高攝取量與尿中TMAO增加有關。對于腎功能正常的人來說,尿中TMAO水平的升高是短暫的。載脂蛋白E缺乏小鼠給予西方飲食并補充魚蛋白,其動脈粥樣硬化斑塊面積和鈣化均有增加。盡管小鼠的血脂水平在所有飲食組之間保持相似,但血漿TMAO水平在魚蛋白組中顯著升高。

此外,添加魚油可改善TMAO升高的炎癥反應。而有血漿TMAO潴留風險的個體,如慢性腎?。–KD)患者,被建議減少蛋白質攝入。

左旋肉堿是一種受歡迎的補充劑,其具有改善脂質譜和代謝的潛力。在一項由與左旋肉堿制造商有關的研究中,左旋肉堿飲食似乎導致TMAO水平升高,但動脈粥樣硬化負擔降低。雄性小鼠補充左旋肉堿,TMAO水平與胸主動脈病變面積呈驚人的負相關。但雄性小鼠的肝臟Fmo3含黃素單加氧酶3(由Fmo3編碼)mRNA水平比雌性小鼠低100倍,血漿TMAO也較低。因此在雄性小鼠中喂食左旋肉堿不太可能引起血漿TMAO水平的顯著變化。而且轉換這項研究的劑量單位報告血漿TMAO,則可觀察到與典型C57BL6雄性小鼠相似的TMAO值。

在微生物代謝產物的討論中,TMAO可能只是冰山一角。除了發現在TMAO生化途徑中的三種代謝物之外,剩余的未知代謝物也顯示出強烈的危險比。對于HF患者也可以采取類似的研究方法,但必須仔細選擇患者,因為HF具有廣泛的定義,并且在未知代謝物的化學衍生方面存在實質性的技術障礙。

1.三甲胺和三甲胺氮-氧化物通路的代謝

我們總結了集中于血栓形成、炎癥和慢性腎臟疾病的基礎研究和臨床發現表明,這些疾病與造成缺血性或非缺血性HF的上游病因有關。新的數據表明,即使在急性情況下,心血管功能,特別是血液動力學,也可以通過TMAO改變。

1.1動脈粥樣硬化與血小板功能的改變

我們擴展了TMAO與動脈粥樣硬化之間的關系,還證明了血漿TMAO水平與發生血栓事件的風險相關。TMAO通過改變刺激依賴性鈣信號傳導來增強血小板活性,亞微量水平的多種不同激動劑刺激導致血小板鈣釋放增加,激活增強。這提示,刺激依賴性血小板活化的TMAO依賴性增加是通過這些血小板激動劑下游靶點發生的,但接近于刺激依賴性細胞內鈣儲存的釋放。糞便移植進一步證明了膽堿飲食介導的體內血栓形成潛能的增加是可傳遞的。

臨床觀察研究和涉及補充膽堿的前瞻性隊列研究中,循環TMAO水平與血栓事件的風險密切相關。在雜食動物和純素食者中,補充膽堿導致血漿TMAO水平升高和ADP依賴性血小板聚集反應增加。此外,血漿TMAO水平與血小板反應性增加之間存在劑量依賴關系。令人驚訝的是,TMAO依賴的血小板反應性增加能夠減弱小劑量阿司匹林誘導的血小板聚集減少,這表明所謂的阿司匹林抵抗可能部分歸因于腸道菌群對血栓前因子生成的影響。血漿TMAO水平升高也有助于解釋服用傳統預防性心血管疾病藥物(包括抗血小板藥物)的個體心血管疾病風險仍然升高。血小板高反應性還表明TMAO在體內可引起主動脈組織強烈的炎癥反應,后者被認為是通過內皮細胞NF-κB激活介導的,GPCR參與了這一炎癥反應。在使用人臍靜脈內皮細胞的研究中,以及在探索其他機制(如NLRP3炎癥小體)的研究中,TMAO的促炎信號傳導效應已經被獨立地復制。

盡管大量數據支持TMAO與心血管疾病之間的聯系,但仍有許多問題存在。最重要的是,如果確實存在TMAO受體,但其性質是未知的。TMAO是蛋白質構象改變小分子(即,蛋白伴侶模擬物),不僅可能通過經典的受體-配體相互作用影響信號通路,而且可能作為變構調節劑。但TMAO發揮促炎和血栓作用的確切機制還需詳細的分子解釋。通過GPCR微量胺相關受體5(TAAR5)檢測,TMAO的前體TMA與TAAR5結合具有高親和力,盡管TAAR5不識別TMAO。TMAO還可增強其他信號轉導過程,并導致血管緊張素輸注后血壓的持續升高。

1.2心衰易感性的直接參與者

在HF環境中,動物實驗顯示,無論是補充膽堿,還是直接喂食TMAO,都會導致全身TMAO升高,主動脈縮窄后心肌纖維化增加,血流動力學和解剖學參數惡化。此外,主動脈縮窄后,去除TMAO飲食可改善小鼠心肌恢復。給喂食西方飲食的小鼠喂食3,3-二甲基-1-丁醇(DMB),一種TMA-裂解酶抑制劑,以降低TMA的產生,從而減少轉化成TMAO。抑制TMA和TMAO的產生顯著地減少了心室重構,改善了血流動力學參數。

通過檢查有心衰史的繼發性患者來探索TMAO和HF之間臨床聯系發展,HF患者血漿中TMAO水平顯著升高。即使在調整心腎參數后(圖4),HF患者血漿TMAO水平升高與長期存活率降低有關,與潛在的病因無關。這表明, 理解TMAO水平在HF環境中的升高可能為腸道菌群促進HF疾病進展提供參考。慢性收縮期HF患者中也有類似發現。有趣的是,血漿TMAO水平的增加與不利的舒張指數相關,表明這種代謝物的積累可能影響組織力學。隨后,研究發現HF隊列中血漿TMAO水平升高,并且預測無心臟移植存活情況。也有研究獨立地證實了TMAO和較差的HF預后之間的關系,特別是在射血分數降低的HF患者中。此外,在對傳統危險因素和腎功能進行調整后,血漿TMAO水平比B型利鈉肽(BNP)水平更能預測該人群的預后??梢酝茰y,TMAO,作為有機滲透分子,可能將液體拉入其通常不駐留的空間,或者通過未知受體介導的機制起作用。

圖 4

多項研究表明,TMAO通過部分增加心肌纖維化和伴隨的舒張功能障礙影響HF易感性和事件風險。但問題是,在急性失代償性HF環境中,TMAO與不良結局之間是否存在類似的關系。數據表明,將TMAO納入風險模型結合臨床評分改善了院內死亡率的風險分層。此外,研究人員發現使用血漿TMAO水平與N-末端proBNP水平同時使用可改善預后預測(表2)。

表 2

有研究發現TMAO存在下,心肌細胞收縮力增強。CD-1小鼠模型中觀察到了不同現象,這表明高水平的TMAO以劑量依賴的方式直接作用于體外心肌收縮力和鈣通量的增加。這提示TMAO在急性期可影響心肌收縮力。鑒于所用TMAO劑量(20-100和300-3000μmol/l)以及實驗設置(體外與體外)存在顯著差異,很難直接比較這兩項研究,需要進一步的研究來闡明機制。

1.3腎臟疾病與心衰易感性

相當大比例(40-50%)的HF患者有一定程度的腎功能障礙。因此,HF的適當管理也需要密切關注任何潛在的腎功能障礙。

腎功能與TMAO水平之間存在密切聯系,腎小管分泌、再吸收或被動轉運是腎臟TMAO排泄的潛在機制。然而,將這些發現外推到哺乳動物系統是困難的。在CKD相關代謝物的研究中,TMAO首次見于接受透析、移植或晚期CKD的小隊列研究中,但沒有進一步發現。Framingham心臟研究中,升高的膽堿和TMAO循環水平可預測腎功能正常的個體中CKD的發生發展。

研究TMAO與CKD發展的關系,我們觀察到CKD患者高水平的TMAO(定義為估計腎小球濾過率<60ml>2)與顯著增加的死亡風險(HR 1.93,95%CI 1.13-3.29)相關。小鼠模型中,長期喂養TMAO或膽堿導致腎纖維化,同時腎小管損傷標志物如胱抑素C、磷酸化SMAD3和腎損傷分子1:微管蛋白比值增加。這些觀察結果隨后在CKD患者的多個獨立觀察隊列中被重復。

在一項涉及1892個腎功能相對保存的個體的小型全基因組對比研究中,遺傳變異在確定TMAO水平方面作用很弱。但在一個涉及339個個體的臨床隊列中,FMO3的特異性多態性與循環中TMAO水平升高有關,可能因為研究招募的患者腎功能受損,盡管樣本量很小,TMAO清除率降低增加了檢測與TMAO循環水平變化相關的基因變異的敏感性。此外,Fmo3表達增加與小鼠腎功能降低相關,表明特定環境如腎功能降低對血漿TMAO變異性的遺傳影響。

此外,在血漿TMAO水平相同的五分位數范圍內,患有CKD的黑人患者往往比患有CKD的白人患者有更好的存活率。

總的來說,除了CKD或HF患者,血漿TMAO水平升高與預后較差相關的觀察性臨床數據是穩健的。一些獨立的薈萃分析同樣得出結論,獨立于腎功能和心血管并發癥,血漿TMAO水平升高可以預測心血管事件或死亡率的預后。

五、心衰腸道菌群干預

1.益生元與益生菌治療

一些初步證據表明,使用某些益生菌可以保護心臟。鼠李糖乳桿菌GR-1在大鼠心肌缺血模型中產生了保護結果,脂肪因子瘦素的減少被認為是益生菌有益作用的潛在機制。然而,GR-1研究中16S rRNA基因測序表明,該處理菌株似乎沒有定殖或改變腸道群落結構或組成。用布拉酵母菌進行的研究顯示HF患者受益,左心室射血分數在短期內得到改善,同時血清肌酐和炎癥標志物水平降低。這些發現必須與益生菌在傾向于成為危重疾病的患者群體中的使用相平衡。盡管益生菌具有極好的安全記錄,但是缺乏補充劑的調節可能潛在地增加益生菌移位到血液和相關膿毒癥的風險。

2.膳食干預

ACC/AHA指南中正式采用的建議是“控制高血壓的飲食方法(DASH)”,多項觀察研究表明DASH飲食可以降低HF的發病率。在一項小型隨機對照臨床試驗中,DASH組在6分鐘步行試驗中表現較好,生活質量較好,并且在3月后趨向于增加動脈彈性。而各組間鹽攝入量沒有差別,表明其他飲食成分需要進一步研究。此外,DASH飲食的13名女性患者減肥和心功能改善效果更顯著,而多種替代標記物水平的提高,如血壓、BNP、尿異前列腺素和血漿?;鈮A。

除DASH飲食,HF最終治療的額外飲食干預仍是空白。適當的營養肯定有助于預防心血管事件及其發展為HF。盡管文章在2018年進行了撤回和修訂,但研究仍然支持地中海飲食對心血管疾病初級預防的益處,而且堅持地中海飲食更有可能導致TMAO水平降低,可能因為DMB抑制了TMAO產生,且地中海飲食主要成分特級原始橄欖油中含有DMB。這些研究探討了地中海飲食對改善急性HF預后的潛力,但飲食和HF發病率之間沒有關聯??傊?,研究人數較少,結論還需謹慎對待。對入院的急性HF患者進行前瞻性隨訪,長期堅持地中海飲食與死亡率降低無關,但再住院的風險降低了。

3.微生物三甲胺裂解酶抑制劑

TMAO水平的降低已引起人們的廣泛關注,微生物和宿主肝酶都是降低TMAO產生的潛在靶標。在攝取含TMA的營養物后,不同的微生物酶系統參與TMA(TMAO的前體)的生成(圖5)。膽堿利用基因簇編碼催化和調節多肽、膽堿TMA-裂解酶(CutC)和膽堿TMA-裂解酶激活酶(CutD),它們似乎是人腸道菌群中膽堿轉化為TMA的主要微生物分解酶系統?,F在已知的其他微生物酶系統包括肉堿單加氧酶(CntA/CntB和YeaW/YeaX)。有研究發現,DMB被開發為CutC的競爭性抑制劑,以減少TMAO的產生。該抑制劑對含有CutC的人腸道共生菌具有非致死性,但能抑制培養的共生菌中TMA的產生,并能降低膽堿補充飲食的小鼠血漿TMAO水平。最重要的是,暴露于DMB也能減少載脂蛋白E缺乏小鼠的動脈粥樣硬化的發展。DMB存在于一些冷榨特級原始橄欖油中,因此微生物抑制TMAO的產生和地中海飲食的好處之間可能存在聯系。其他未被證實的潛在TMA抑制劑的例子包括米曲肼(γ-丁基苯乙胺和肉堿的類似物,可降低肉堿到TMA的轉化率)和白藜蘆醇(不是抑制劑,但可改變腸道菌群組成降低TMAO)。

圖 5

六、未來方向

未來研究包括確定腸道菌群促進HF和心血管疾病的機制,闡明化學介質以及復雜微生物生態系統中的微生物-微生物和微生物-宿主相互作用。還需要調查在特定營養耗竭或過量以及微生物功能方面可能使個體易感疾病的特定遺傳因素。最后,對嚴密設計的、前瞻性的、縱向的研究進行轉化也很必要。

盡管腸道微生物基因組的測序越來越普遍,但是這種方法在臨床實踐中的應用仍然不清楚。除非選擇更昂貴的宏基因組,否則測序信息不能用于估計微生物的表型模式,而只能根據存在的基因估計潛在的表型。相反,檢測血液或尿液中的代謝譜以指導適當的飲食建議和提供有針對性的干預將導致具有更多轉化潛力的發現。

未來的干預可以采取多種形式。除了飲食建議,可以使用隔離劑或結合樹脂在宿主吸收前截獲感興趣的微生物代謝產物。膽汁酸螯合劑是第一批降脂藥物,盡管是腸腔代謝物的替代類別。另一種可能的方法是非致命的微生物抑制劑,如用于TMAO的DMB。其他更有效的TMA-裂解酶抑制劑正在研究之中,而且使用非致死性微生物酶抑制劑理論上不太可能導致微生物耐藥性。使用益生元或益生菌來改變腸道菌群及其功能以改變其代謝產物,是備選和應積極研究的領域。

評 論

這篇綜述系統地介紹了腸道屏障功能及炎癥對HF的影響、HF中腸道菌群組成的改變、腸道菌群及其代謝產物對心臟代謝的影響、腸道菌群通過三甲胺和三甲胺氮-氧化物通路參與HF及其他心血管疾病進程,總結并探討了靶向菌群的治療策略以及飲食干預策略。文章全面系統,具有很強的邏輯性,具有很好的參考價值。小編能力有限,如有不足之處,還請指出,大家多多交流。

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