阿維菌素

阿維菌素

2009-11-05 19:59:03

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農藥應用 |標簽:

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分子式:C48H72O14(B1a)·C47H70O14(B1b)

分子量:(873.09);(859.06)

CAS登錄號:71751-41-2

密度:1.16

熔點:150-155 ℃

農藥類別:殺蟲劑/殺螨劑(農用獸用)

化學分類:生物源

理化性質:

原藥精粉為白色或黃色結晶(含B1a≥90%),蒸氣壓<200nPa,熔點150- 155℃,21℃時溶解度在水中7.8微克/升、丙酮中100、甲苯中350、異丙醇 70,氯仿25(g/L)常溫下不易分解。在25 ℃,pH5-9 的溶液中無分解現象。農藥上常用的叫做阿維菌素油膏,是阿維菌素精粉提煉后的附屬品,為二甲苯溶解乳油裝,含量在3-7%之間。觸殺,胃毒 ,滲透力強。它是一種大環內酯雙糖類化合物。是從土壤微生物中分離的天然產物,對昆 蟲和螨類具有觸殺和胃毒作用并有微弱的熏蒸作用,無內吸作用。但它對葉片有很強的滲透作用,可殺死表皮下的害蟲,且殘效期長。它不殺卵。螨類成、若螨和昆蟲與 幼蟲與藥劑接觸后即出現麻痹癥狀,不活動不取食,2-4天后死亡。因不引起昆蟲迅速脫水,所以它的致死作用較慢。但對捕食性和寄生性天敵雖有直接殺傷作用,但因植物表面殘留少,因此對益蟲的損傷小。 對根節線蟲作用明顯。

中毒癥狀:早期癥狀為瞳孔放大,行動失調,肌肉顫抖。一般導致患者高度昏迷。

急救治療:經口:立即引吐并給患者服用吐根糖漿或麻黃素,但勿給昏迷患者催吐或灌任何東西。搶救時避免給患者使用增強γ-氨基丁酸活性的藥物如巴比妥 、丙戊酸等) 。

如果說2008年國外產品的熱點是康寬、福戈、壟歌和艾法迪等產品的話,那么國內產品的熱點絕對集中在阿維菌素和甲維鹽上。08年威遠的阿維菌素(藍銳)在水稻上的銷量突破1億元,廣西田園以全鏟為代表的系列水稻殺蟲劑(成份也以阿維菌素為主)銷量也不會小。阿維菌素在水稻上的市場一下子打開,讓國內很多廠家蠢蠢欲動,在09年紛紛推出阿維菌素和甲維鹽系列產品,以搶占水稻殺蟲劑這塊農藥的最大蛋糕。

阿維菌素是一個老藥,幾年前已廣為人知。我在這里先跟大家簡單回顧一些阿維菌素的基本知識,然后關于阿維菌素的幾個問題與大家交流一下。

1975年,日本北里研究所在土壤中發現1株菌株,它經發酵后的發酵液幾乎無毒,但有很高的驅腸道寄生蟲的活性。我們知道動物身上都有很多寄生蟲,這些寄生蟲不僅影響動物本身的健康(比如我們很多城市里養的寵物狗在2-3個月大的時候,常常為嚴重拉肚子,這其實是一種內寄生蟲引起腸炎,如果不采取措施會引起小狗狗死亡。)而且會傳染到人身上引起人的寄生蟲病,嚴重危害我們的健康?,F在發現這么好的一個可以驅寄生蟲的藥,馬上引起了美國Merck(默克)公司的興趣。默克公司對該菌株進行深入研究,在1976年分離出其物質,并將它命名為Avermactin,中文名為阿維菌素。1981年阿維菌素真正商品化,默克公司作為獸藥投放市場,當年獲得巨大成功。1985年阿維菌素作為農藥投入市場。我國從80年代末開始阿維菌素研究,1996年登記了第一個阿維菌素原藥,到目前為止我國占全球80%以上阿維菌素產量,是真正的阿維菌素生產消費大國。阿維菌素發現及其應用是繼青霉素科學對人類的又一巨大貢獻,對全世界的農牧業生產起到了巨大的促進作用。

現在我們講的阿維菌素系列化合物實際上包括三類:阿巴菌素、伊維菌素和?,斁?。阿巴菌素就是我們現在所說的阿維菌素,伊維菌素主要用在獸藥上,?,斁氐谋郊姿猁}就是甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽(簡稱甲維鹽)。阿維菌素、伊維菌素和甲維鹽有什么區別呢?前面講過阿維菌素開始主要是作為驅寄生蟲的藥劑,雖然它是一種優秀的獸用驅蟲劑,但是人們發現它經皮的毒性很低,但人畜口服的毒性較高,所以做成口服劑的話有一個矛盾:用量太低效果不好,用量太高安全性不好。為了改善這一不足,默克公司對其化學結構進行了改造,從中篩選了二個新的化合物即伊維菌素和?,斁?。伊維菌素明顯地改善了人畜的急性口服毒性,所以現在獸用的阿維菌素驅蟲劑一般都是伊維菌素成份。?,斁貏t擴大了阿維菌素的殺蟲譜并克服阿維菌素對鱗翅目害蟲效果不好的特點。?,斁氐闹苿┍郊姿猁}就是甲維鹽。所以說伊維菌素和甲維鹽是原來阿維菌素的升級改良產品。伊維菌素的毒性更低,主要用在動物上(而且其結構更穩定,也是全球銷量最大的阿維菌素系列。)。甲維鹽的活性比阿維菌素高很多(胃毒毒性是阿維菌素的2146倍),而且對鱗翅目害蟲表現出極高的活性(阿維菌素對斜紋夜蛾等鱗翅目害蟲效果就不好,但甲維鹽對斜紋夜蛾是特效的)。這些就是它們之間的區別。用一句話來概括就是:阿維菌素是一種幾乎能用于所有作物用來防止幾乎所有害蟲的一個效果很理想的藥劑,而甲維鹽是一種活性顯著高于阿維菌素的同類藥劑。

一、 阿維菌素是一個很好藥劑,它廣譜,活性高、防效好,這是大家公認的,大家在幾年以前也老早知道。但在水稻上為什么直到最近才熱門起來呢?

這主要有二個原因。(1)農業部給阿維菌素在水稻上使用設立了一個門檻,劃了一條紅線。大家不知有沒有發現,阿維菌素生產廠家很多,但獲得在水稻上登記的廠家卻很少(包括復配制劑),威遠算是一個,上海農樂有一個(2%阿維菌素,商品名葉不卷),錢江生化有一個復配劑,上海威敵也有一個復配劑,其他不知還有沒有?這是由于阿維菌素對魚等水生生物的毒性為高毒,其在水稻上的登記使用對水生生物存在著很大的危險。(2)是由于阿維菌素本身在水稻上的防治效果方面的原因。幾年前,在國家下令全面禁止甲胺磷等高毒農藥前,農業部專門成立了一個項目組,名稱大概叫“高毒農藥替代藥劑的篩選”,這個項目組主要是篩選出一些替代甲胺磷等農藥的優秀藥劑用于防止水稻害蟲。項目分三個步驟:第一步是在實驗室中進行毒力測定,第二步是小面積室內試驗,第三步是真正到大田試驗。當時課題組就發現:在實驗室毒力測定時,所有供試驗的藥劑中阿維菌素的毒力是最高的,但一到大田,阿維菌素的防效就不理想。農業部專家就分析原因,一部分專家認為是由于阿維菌素的易分解性,特別是遇光分解導致大田效果不佳,但沒有取得最后的一致解釋。當時大部分專家認為阿維菌素單獨用于防止水稻害蟲效果不理想,提倡阿維菌素和其他農藥復配,這樣可以大大提高其防效。按照這樣的結論,我國南京農業大學大名鼎鼎的藥劑抗性研究專家沈晉良教授提出一個阿維菌素與噠嗪硫磷的復配劑,用于水稻田的推廣。阿維噠嗪配方出來以后,有些植保部門很重視加以推廣。但由于田間效果不是很理想,所以現在市場上很少看到這個產品。阿維菌素在實驗室內毒力很高但到田間表現一般的原因本人也不是很清楚,但威遠或田園或其他一些阿維菌素的廠家可能清楚這個原因,不然他們的產品不會賣的這么火,也不好得到農民效果很好好的反映。

二、 都是同樣含量的(比如都是2%)阿維菌素,為什么有些廠家的效果明顯要好于另一些廠家?

不同廠家的阿維菌素效果存在差異,在一點是不容否認的,無論在生產中老百姓反映還是我們自己親自做試驗都發現這一現象。去年威遠的藍銳在市場上很火,老百姓反映效果也較好。(效果好的阿維菌素很多,不僅僅只有一個藍銳。本人與藍銳毫無利益關系,僅以其為例分析一下。)市場上對于他們是傳言滿天飛,有人說是里面加了違禁農藥,比如有人傳言里面加了呋喃丹,也有人說加了氟蟲腈,更有人說里面加了甲胺磷??傊痪湓?,里面加了東西。到底里面有沒有加東西?本人認為藍銳里面確實是加了東西,而且很可能不止一種東西。不過,它里面絕對沒有加違禁的東西,絕對不會加第三成份甚至高毒農藥。原因是:我們自己(包括很多威遠的競爭對手)檢測過,里面確實沒有這些東西。另一個原因是威遠是一家上市公司,是一個很大的廠家,藍銳又是它們的主打產品。如果里面加了違禁東西,那么目標太大,風險更大,威遠的高層領導沒有這個膽,威遠它不敢。(這個事情如果查出來不是罰多少款的問題,而是要坐牢的)那么藍銳里面到底加了什么東西?藍銳里面加的第一個東西很可能是BHA或BHT,就是通常所說的抗氧化劑。我們知道阿維菌素有一個很大的缺點,就是它在光照和氧氣存在下很容易分解,試驗顯示阿維菌素在形成藥膜后,其半衰期僅為4-6小時,就是說阿維菌素打到水稻田里后過8個小時左右全部分解了。而要延緩它的分解一個最主要的方法就是添加紫外線吸收劑或添加抗氧化劑(BHA或BHT),而添加添加抗氧化劑(BHA或BHT)的效果要優于添加紫外線吸收劑。所以藍銳很可能添加了這個東西,才導致阿維菌素不易分解,從而表現出較高的防效。藍銳里面添加的第二個東西很可能是有機硅或類似東西。以前葉面展著劑不能在阿維菌素類農藥上使用,原因是使用展著劑后阿維菌素(包括甲維鹽)在作物表面展開,從而形成一層很薄的藥膜,在太陽光作用下馬上分解而失去效果。但是可以添加滲透劑。有機硅兼有展著和滲透的作用。對于阿維菌素防止卷葉螟,為什么添加有機硅可以大大提高防效?這是由于阿維菌素藥劑的作用方式決定的。阿維菌素的內吸性不好,觸殺毒性一般,主要是通過胃毒發揮作用。氟蟲腈或康寬噴到葉片上時,作物就能把藥劑吸收進去從而使得整株水稻都有藥液,害蟲吃了隨便那片葉都會中毒而死。阿維菌素不能。阿維菌素直接噴到卷葉螟身上而導致其死亡這個效果也不好。阿維菌素最好是作用就是噴到水稻葉片后,卷葉螟吃了被噴到的葉片后中毒死亡,這個就是胃毒作用。(卷葉螟吃了沒有噴到的葉片是不會死的)。所以阿維菌素噴藥時就要相當仔細,最好能夠噴到每一張葉片。當然這是做不到的,老百姓一般只能噴到大部分葉片,而且只能使葉片的一部分噴到藥液(沒有噴到藥液的部分還是會被卷葉螟危害的)。有機硅有很強的展著和滲透作用,只噴到一張葉片的一小部分整張葉片就會布滿藥液,卷葉螟吃了布滿藥液的葉片后馬上中毒,慢慢死亡了。所以有機硅對阿維菌素提供卷葉螟防效有很大的增效作用,原因就是這樣。

在炒菜的時候,在菜肴里加點味精不但不違法而且可以增加菜肴的美味,但是如果在里面加了毒藥(特別是這個菜是炒給別人吃的時候),那就是犯罪。同樣,藍銳在里面加了這些東西不違法且大大提高了藥效。這是藍銳這些阿維菌素比另一些阿維菌素效果要好的一個原因。另一個原因是藍銳本身的質量做得比較好。上面提到默克公司1976年分離出阿維菌素后研究它的結構,發現總共有8種異構體(就是分子式相同而分子結構不同),共可以分為4類,分別稱為A1,A2,B1,B2。每一類有可以分成2小類,就是說A1類可以分成A1a和A1b,類似的B1類可以分成B1a和B1b等,同一小類中前面一個量比后面一個要高4倍左右,就是說A1a的量一般是A1b的四倍。上述4個類中活性最高的是B1類(相應的2個小類稱B1a和B1b),而B1類中又是B1a的活性最高,就是說在所有的阿維菌素中活性最最高的是B1a?,F在我們的阿維菌素說含量為2%其實指的是B1的含量為2%,而國家規定B1a的含量必須占B1總含量的80%以上,也就是說B1a的含量必須達到2%*80%=1.6%以上,這樣才是合格的。前面看到B1a是活性最最高的,如果同樣是標注2%的阿維菌素,一個廠家提高其B1a的含量,比如達到95%,那么其總含量2%中B1a的實際含量就會變成2%*95%=1.9%,比上面的1.6%多出0.3%,效果當然就比較好。藍銳很可能是提高了B1a的含量,所以它會比其他的阿維菌素效果要好。這可能也是威遠自己生產原藥的一個優勢。

三、 生產實際應用時,為什么甲維鹽防治小菜蛾的效果不如阿維菌素?

我們知道,甲維鹽是阿維菌素的升級改進產品,其活性要遠遠高于阿維菌素,比如其胃毒毒性是阿維菌素的2146倍。所以在一般情況下甲維鹽的效果要明顯好于阿維菌素,防治小菜蛾理應甲維鹽的效果要好于阿維菌素。但生產上我們卻發現了一個奇怪的現象,就是阿維菌素防治小菜蛾的效果要好于甲維鹽,這又是為什么?

這里涉及到阿維菌素系列的另外一個重要的性質,就是正溫度系數規律。簡單地說就是阿維菌素系列產品對害蟲的殺蟲毒力(特別是胃毒毒力)隨著溫度的升高而增加。但是甲維鹽與阿維菌素隨溫度升高而毒力增加的幅度不一致。16℃時,相同含量的甲維鹽的活性是阿維菌素的2-3倍,從16℃到22℃,阿維菌素的毒力(均指胃毒毒力)增加6倍左右,而甲維鹽的毒力僅僅增加了2-3倍,就是說到22℃左右時相同含量(注意這個相同含量)的阿維菌素和甲維鹽的毒力實際上是不相上下的。但是我們知道生產上使用的阿維菌素含量一般是高于甲維鹽(甲維鹽生產上大多是1%或0.5%,而阿維菌素一般是1.8%或2%的),稀釋倍數一般也是甲維鹽高于阿維菌素(阿維菌素1000-1500倍,甲維鹽2000-3000倍),這樣導致真正使用時阿維菌素的有效含量要大大高于甲維鹽,從而導致在22℃左右時阿維菌素的效果好像要優于甲維鹽。而我們知道小菜蛾最適宜的溫度恰恰時22℃左右,也就是說這個溫度下小菜蛾才會大發生,所以就會出現甲維鹽防治小菜蛾的效果不如阿維菌素的情況。

隨著溫度的升高,到25℃以上,甲維鹽的毒力大大升高,甚至可以提高1000倍以上,而阿維菌素的毒力增加有限(也就幾倍到10幾倍)。所以這個時候甲維鹽的優勢真正得到發揮。卷葉螟的發生一般在28-30℃以上,所以防止卷葉螟應該是甲維鹽的效果大大好于阿維菌素。斜紋夜蛾的發生一般在高溫干旱的時候,也就是每年的7月-10月期間(盛夏),甲維鹽的效果更是好于阿維菌素。

2009年阿維菌素市場已經硝煙彌漫,各個國內廠家都紛紛調整價格(價格都在3萬多點一噸),調整包裝規格(許多廠家增加了200ml或300ml適宜水稻推廣的規格),戰爭一觸即發。中原逐鹿,誰執牛耳?執牛耳者,會是另一個藍銳或全鏟嗎?本人拭目以待。

新華社蘭州10月8日電記者日前從甘肅省藥物研究所獲悉,該所微生物研究室科研人員經過多年的努力,通過先進的育種手段,工藝技術優化和獨具特色的誘變措施,篩選出了高產、穩定的生產菌株,使阿維菌素的發酵效價達到了8400微克/毫升,并穩定在了8100微克/毫升以上。此前國內最高的效價水平僅為4000微克/毫升左右。

阿維菌素是目前最有前途的一類廣譜高效的超級抗生素類殺蟲藥,對家畜體內外多種寄生蟲和多種農業害蟲具有高效的驅殺活性。具有廣譜、高效、安全、無殘留、無副作用的特點,且不易產生耐藥性,與其他殺蟲藥無交叉抗性。

阿維菌素因為生產成本較高影響了其更廣泛的使用。影響其成本水平的關鍵因素則是其生產過程中發酵效價偏低,且長期沒有突破性提高。我國是阿維菌素的生產大國之一,產量占全球總量的80%-90%。

甘肅省藥物研究所梁劍平研究員認為,這項成果將會使阿維菌素原料藥生產企業有效降低生產成本,大幅提高生產效率和市場競爭力,在提升環保水平,降低能源消耗等方面產生明顯效果,對于推動甘肅抗生素產業發展,促進農產品高附加值轉化等具有很強的現實意義

從20世紀40年代以來,每5年就有一種新的抗寄生蟲藥物開發上市。使用劑量從 Phemothiazine (1940s) 的60mg/kg到Oxfendazole (1970s) 的5mg/kg, 由此可見每種新藥的藥效提高約50%,1979年的日本北里大學和美國默克公司合作開發出了一種抗生素——阿維菌素,使抗生素的藥效比同時代的藥效提高了25倍,使用劑量從mg/kg降低到了μg/kg級,開辟了抗寄生蟲藥的新紀元。

通過對活性物質的分離提純,再經X射線衍射13C-NMR和質譜分析表明,阿維菌素是一種16元大環內酯類化合物,在C-13位上有兩個相連的夾竹糖苷基。默克公司的科學家發現阿維菌素系列產品是集農藥、獸藥和醫藥為一體的新型抗生素藥,被專家譽為繼青霉素之后又一類對人類做出巨大貢獻的產品,具有殺螨、殺蟲和殺蠕蟲的活性,所以投入巨資進行工業化開發。默克公司一直是阿維菌素最大的生產廠家,后來有實力的國內外的大公司紛紛跟進,目前已商品化的有阿維菌素(Abamectin)、伊維菌素(Ivermectin)、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽( Emamectin bemoate)、乙酰氨基阿維菌素(Eprinomectin)和道拉菌素(Doramectin)等,其中阿維菌素為天然發酵組分的混合物,后4種藥物則為阿維菌素的化學結構改造產物,改造后的新化合物克服了原母體化合物阿維菌素的某些不足,在防治范圍,殺蟲活性和對人畜及環境毒性等方面有了進一步的提高和改善。隨著人們生活水平的提高以及對綠色食品的呼喚,生物農藥在當前農藥市場中倍受青睞,權威人士預測21世紀將是生物農藥的世紀。據報道歐洲生物農藥從1997年1億美元的銷售額上升到2004年1.69億美元。Avermectins是當前生物農藥市場中最受歡迎和具激烈競爭性的新產品。

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